A mérsékelt konzervatív politikus, aki a választási csalási vádak és a január hatodikai zavargások miatt került szembe Donald Trumppal, leadta a megfelelő dokumentumokat a Szövetségi Választási irodának, de a hivatalos bejelentést hatvannegyedik születésnapjára tartogatja.
A volt alelnök indulását régóta biztosra vették az elemzők, ugyanakkor a népszerűségi mutatók alapján a reálisan szóba jöhető jelöltek közül a megosztott harmadik helyen áll Nikki Haley volt ENSZ-nagykövettel, a toronymagasan vezető Donald Trump és a kaliforniai Ron DeSantis után.
Pence-t indianai kormányzóként vette maga mellé alelnöknek a nagyvárosi ingatlanmágnás Trump, hogy a vallásos, vidéki, hagyományosan konzervatív közönséget is meg tudja szólítani. Kapcsolatuk nem volt mindig felhőtlen, és a híresztelések szerint már a 2020-as kampány során ki akart szállni a "ticketből" (az elnöki párosból), de végül hűségesen kitartott Trump mellett, és a Kamala Harisszel vívott alelnöki vitában Amerika legbecsületesebb embereként emlegette főnökét.
Kapcsolatuk összeomlását az okozta, hogy Pence nem állt ki Trump csalási vádjai mellett. Ő elnökölt a Kongresszus összevont ülésén 2021. január hatodikán, ahol az elektori szavazatokat véglegesítették.
Az Alkotmány szerint a végeredmény kihirdetése a Szenátus elnökének, azaz az Egyesült Államok alelnökének a feladata. Donald Trump és jogi csapata helytelenül értelmezte ezt a hatáskört, és erős nyomást gyakorolt Pence-re, hogy ne fogadja el az elektori testület zárójelentését, hanem dobja vissza újraszámlálásra.
Pence már a gyászos nap reggelén közölte az elnökkel, hogy meg fogja tagadni a követelését, amitől – a fültanúk szerint – az elnök dührohamot kapott, és hűtlenséggel vádolta alelnökét. (Mindezekre a Kongresszus vizsgálóbizottságának kihallgatásai során, több személy tanúvallomása alapján derült fény.)
A döntési nap délutánján az elnök a Fehér Ház mögött rendezett nagygyűlésen szólította fel híveit, hogy vonuljanak fel a Capitoliumhoz és gyakoroljanak nyomást a határozat elhalasztására, beszédében többször is megemlítetve Pence ("Mike") nevét.
Ennek következménye volt a Kongresszus épületének ostroma, minek során a zendülők Pence-t keresték az épületben és halállal fenyegették. Az alelnök – családjával együtt – beszorult az épület egyik helyiségébe, ahonnan csak órákkal később menekítette ki a titkosszolgálat. Később egy tévéinterjúban azt mondta, hogy főként amiatt csalódott Trumpban, hogy a családját is veszélybe sodorta, és ezt sose fogja neki megbocsátani.
Jelenleg Pence számít a republikánus tábor legtekintélyesebb,e nem legerősebb lehetséges elnökjelöltjének, akiről azt tartják, hogy készen áll az észszerű kompromisszumokra. Mások szerint viszont személyes karizmája nem elég határozott és kemény ahhoz, hogy magához húzza az egyre radikálisabb jobbszárny szavazóit, akár Trump, akár DeSantis mellől.