70 éves politikai pályafutását kommunistaként kezdte, majd volt honatya, házelnök, EP-képviselő és belügyminiszter is.
Napolitano volt az első az ország történetében, aki kétszer is betöltötte az államfői posztot. 2006-ban lett az Olasz Köztársaság 11. elnöke, majd 2013-ban ismét megválasztották a második hétéves ciklusára. Idős korára hivatkozva 2015-ben mondott le.
Napolitano első sorban a 2011-es pénzügyi válságkezelése miatt lett ismert. Akkor a parlamenti erőviszonyokra fittyet hányva az Európai Bizottság korábbi tagját Mario Montit nevezte ki kormányfőnek, ezzel visszaszerezve a piacok bizalmát. Két évvel később pedig hosszas belpolitikai válság után ő hozta össze Enrico Letta koalíciós kormányát.
A nápolyi politikus az utóbbi két évben több életmentő műtéten is átesett. Giorgia Meloni miniszterelnök hivatala az olasz kormány részvétét fejezte ki Napolitano családjának.